Был губернатором штата Юкатан, затем Веракруса. В 1829 командовал армией патриотов, разгромившей испанцев при попытке захвата Мехико.
В 1833 Санта-Анна стал президентом Мексики. В 1836 подавил мятеж североамериканцев в форте Аламо в Техасе. В битве при Сан-Хасинто (1836) техасцы под командованием Сэма Хьюстона наголову разгромили мексиканцев, Техас объявил о своей независимости от Мексики, после чего Санта-Анна ушел в отставку. В 1838 командовал мексиканскими войсками при отражении французской интервенции в Веракрус. В 1841 Санта-Анна возглавил государственный переворот и вновь стал президентом. Под его командованием национальная армия потерпела жестокое поражение в войне с США, и после сдачи Мехико в 1847 Санта-Анна бежал из страны. В 1853 вновь вернулся к власти, однако два года спустя ее потерял.