Себастьян Франк родился в городе Донаувёрт в Баварии, окончил университет в Ингольштадте и Доминиканский Вифлеемский колледж в Гейдельберге, после чего стал католическим священником в Аугсбурге. Около 1526, став священником в Бухенбахе, Франк примкает к Реформации и становится лютеранским пастором. В следующем году он переходит в приход в Густенфельден, возле Нюрнберга, где он переводит «Диалог», трактат своего друга Андреаса Альтамера, направленный против одного из лидеров анабаптизма Ханса Денка и его сторонников, именуемых в трактате «фанатиками».
Однако с 1528 Франк сближается с радикальными реформаторскими группами. Он оставляет свой сан проповедника и отправляется в Нюрнберг, где 17 марта женится на Оттилии Бехаим, сестре сподвижников Ганса Денка. Именно в Нюрнберге происходит преобразование взглядов Франка и начинаются его странствия по городам Германии и Швейцарии в качестве независимого богослова и историка религии. Франк был одним из наиболее талантливых и известных представителей радикальной «народной реформации».