София Лиллис родилась 13 февраля 2002 года в районе Краун-Хайтс, Бруклин, Нью-Йорк. У Софии есть брат-близнец Джейк, а также сводный брат Филип. Родители будущей актрисы развелись, когда она была ребенком. Некоторое время спустя ее мама Джулиана вышла замуж за Кристофера Меллевольда. Отчим стал для Софии близким человеком – именно Кристофер предложил семилетней Лиллис попробовать свои силы на актерском поприще. В этом возрасте София начала посещать актерскую студию при Институте театра и кино Ли Страсберга. Среди известных выпускников этой школы актерского мастерства – знаменитые на весь мир актеры Аль Пачино, Анджелина Джоли, Стив Бушеми, Дастин Хоффман, Роберт Де Ниро, Кристоф Вальц, Ума Турман и многие другие.
Дебютная роль Софии пришлась на 2013-й год и состоялась в короткометражном фильме 'Пятно от помады'. 10-минутная драма малоизвестной кинематографистки Дагни Лупер не стала чем-то выдающимся в области короткометражного кино и не прибавила популярности актерам, исполнившим в ней главные роли, в том числе и Софии Лиллис. Следующим проектом начинающей актрисы стала комедия 'Сон в летнюю ночь' (2014) – экранизация одноименной комедии Уильяма Шекспира. Несмотря на то, что фильм получил высокий рейтинг и преимущественно положительные отзывы от публики и специалистов в области кинематографа, он не обрел большой славы.